Estimados,
La semana pasada tuvimos la oportunidad de asistir a la Conferencia Americana de Fibrosis Quística. La extensa revisión de la acción de los moduladores en los afectados fue muy interesante.
La mayoría de los pacientes, sus familiares y los equipos de salud que han tenido oportunidad de comprobar los resultados seguramente habrán experimentado un entusiasmo que no habíamos visto hasta ahora.
El Dr Juan Finochiaro, pediatra Neumonólogo de nuestro Centro comenta a continuación una reciente revisión referida a los efectos extrapulmonares de estos nuevos recursos terapéuticos.
Un comentario y la publicación original imperdibles..

Saludos cordiales

Dr. Edgardo Segal
Pediatra Neumonologo
Médico Consultor
Hospital de Niños de La Plata

En el presente artículo, publicado en la revista Annals of American Thoracic Society en febrero de 2020, se analizan los efectos sistémicos y, en especial, los extra pulmonares del tratamiento con moduladores del CFTR.
Los efectos del tratamiento con moduladores del CFTR sobre la función respiratoria, las exacerbaciones pulmonares y la calidad de vida de los pacientes han sido bien documentados y constituyen los objetivos principales para la aprobación de dichos tratamientos por las agencias gubernamentales. Sin embargo y por ser la fibrosis quística una enfermedad multisistémica, ha surgido evidencia acerca de los efectos del tratamiento modulador más allá del aparato respiratorio. En esta revisión, se resume sistemáticamente el estado actual de la evidencia con respecto a los efectos extra pulmonares de estas terapias, teniendo en cuenta que los mismos pueden variar de acuerdo al tratamiento considerado y la edad de los pacientes en investigación.

PESO Y CRECIMIENTO

Los efectos del tratamiento con respecto a la mejoría del peso y el índice de masa corporal (IMC) han sido bien documentados, aunque dependen del tipo de medicación analizada. Los estudios aleatorizados, controlados con placebo y observacionales demostraron consistentemente mejoras significativas en el peso e IMC en pacientes con la mutación G551D tratados con Ivacaftor.  El tratamiento con combinaciones de Ivacaftor con Tezacaftor o Lumacaftor  genera mejorías más modestas en el IMC, aunque las mismas no son consistentes para todos los grupos etáreos tratados y pueden no resultar estadísticamente significativas. El mecanismo de aumento de peso en el tratamiento con Ivacaftor es, muy probablemente, de tipo multifactorial e incluiría: reducción del gasto energético en reposo, disminución de la inflamación intestinal y disminución de la malabsorción de grasas como factores principales. El crecimiento lineal, frecuentemente restringido en la fibrosis quística, probablemente relacionado al factor de crecimiento similar a insulina, presentó mejoría en un grupo de 83 niños de entre 6 y 11 años de edad tratados con Ivacaftor y seguidos hasta 1 año de tratamiento. Se requieren estudios a largo plazo para determinar si la restitución de crecimiento linear observada en niños y adolescentes tratados conseguirá restituir el crecimiento normal en la adultez.

PANCREAS

Función exocrina: la destrucción pancreática ocurre a edades tempranas, frecuentemente se inicia intra útero y es completa hacia los 4 años de edad, por lo cual el tratamiento con moduladores debería instaurarse en forma muy temprana con el objetivo de prevenirla. Sin embrago, se estima que un 1 a 2% de función pancreática sería suficiente para mantener la suficiencia pancreática exocrina, con lo cual, pacientes con función pancreática al límite podrían beneficiarse del tratamiento modulador. La elastasa fecal, marcador de la función pancreática, mejoró significativamente en niños entre 2 y 5 años con al menos una mutación de compuerta tratados con Ivacaftor durante 24 semanas. En un pequeño porcentaje (6%) de niños homocigota para la mutación DF508 tratados con Ivacaftor + Lumacaftor se observaron mejoras del nivel de elastasa en materia fecal por sobre 200 ug (umbral de la suficiencia pancreática), aunque dicho efecto se retrotrajo luego de suspendido el tratamiento. Sin embargo, las conclusiones de estos estudios son limitadas debido al pequeño tamaño de las muestras, variación en la función pancreática a lo largo del tiempo y falta de grupo control. Un pequeño estudio retrospectivo demostró la reducción de la frecuencia de hospitalización por pancreatitis aguda en pacientes antes y después del tratamiento Ivacaftor. La importancia de este reporte radica en que la disminución de los sucesivos episodios de pancreatitis aguda podría retrasar la aparición de insuficiencia pancreática en estos pacientes.
Función endócrina: La diabetes relacionada a FQ (DRFQ) es una condición progresiva que se desarrolla como consecuencia de la aparición  gradual de déficit de insulina por destrucción de islotes de células b del páncreas. En grandes estudios observacionales con datos de registros nacionales de pacientes de Estados Unidos y el Reino Unido se reportó una disminución de la frecuencia y riesgo relativo de DRFQ en pacientes con una variedad de mutaciones de compuerta tratados con Ivacaftor, comparados con pacientes sin tratamiento y mutaciones de gravedad comparables, aunque no se tuvieron en cuenta diferencias en las tasas de DRFQ entre grupos previo al inicio del tratamiento. Otros estudios más pequeños y reportes de casos señalan la aparición de mejoras en la tolerancia a la glucosa o disminución del requerimiento de insulina en pacientes con mutaciones de compuerta tratados con Ivacaftor,  pero estos resultados no fueron constantes y pueden deberse a mejoría en la secreción de insulina en fases tempranas de la DRFQ. En pacientes homocigotas DF508 tratados con combinaciones,  si bien el número de estudios realizados en esta población es menor, ninguno ha demostrado mejoría de la tolerancia a la glucosa o en la secreción de insulina.

TRACTO INTESTINAL

Varios estudios observacionales pequeños han demostrado que el tratamiento con Ivacaftor tiene el potencial de mejorar la función intestinal (disminución de los síntomas de reflujo gastroesofágico, normalización del ph intestinal a través de  la mejora en la secreción de bicarbonato y reducción de la inflamación intestinal medida mediante el dosaje de calprotectina). Estos cambios en la mucosa intestinal podrían resultar en disminución de la inflamación crónica con mejoría en la absorción e, incluso, reducción de la frecuencia de aparición de neoplasias gastrointestinales a largo plazo, aunque se requieren más estudios para arribar a conclusiones definitivas.

HIGADO Y TRACTO BILIAR

La enfermedad hepática relacionada a FQ es una entidad no específica con una presentación fisiopatológica compleja que incluye la enfermedad del tracto biliar (enfermedad de la vesícula, colestasis y colangiopatía), cirrosis biliar focal, anomalías funcionales hepáticas agudas o crónicas y cambios histológicos que van desde la esteatosis leve hasta la cirrosis multifocal con o sin hipertensión portal. Aunque el mecanismo de esta afección es desconocido, se cree que hay intervención de la obstrucción ductal como mecanismo de inicio ya que el CFTR se encuentra expresado solo en colangiocitos que recubren la superficie del epitelio ductal. Se han observado menores frecuencias de complicaciones hepatobiliares en pacientes tratados con Ivacaftor en estudios observacionales realizados en base a datos de registros de Estados Unidos y el Reino Unido, comparados con pacientes sin tratamiento, aunque no se pudo determinar un efecto directo del tratamiento. Se requiere de estudios de mayor tamaño y más detallados.

APARATO MUSCULOESQUELETO-ACTIVIDAD FISICA

La enfermedad ósea asociada a FQ se caracteriza por el descenso de la densidad mineral ósea (osteopenia y osteoporosis) y es de causa multifactorial (disminución de la formación ósea y aumento de la reabsorción debida a disfunción del CFTR, déficit de vitamina D y K por malabsorción y aumento de la actividad osteoclástica debida a la inflamación crónica). En distintos estudios que utilizaron datos de registros de pacientes en Estados Unidos y Reino Unido se ha observado una disminución de la prevalencia y riesgo relativo de enfermedad ósea asociada a FQ en pacientes con una variedad de mutaciones de compuerta que reciben tratamiento con Ivacaftor, comparados con grupos controles no tratados y de similares características en cuanto a genotipo. Estos estudios no toman en consideración las diferencias en las tasas de enfermedad entre grupos antes de iniciar el tratamiento por lo que no permiten obtener conclusiones definitivas. Algunas series pequeñas de pacientes adultos tratados con ivacaftor muestran mejoría en los valores de densitometría ósea a nivel de columna lumbar, lo que podría deberse a la mayor actividad osteoblástica inducida por el aumento de la funcionalidad de CFTR asociado a la mejor absorción intestinal y disminución de la inflamación crónica.
La terapia con moduladores también podría mejorar la tolerancia al ejercicio y los niveles de actividad física. En un estudio doble ciego controlado se demostró el aumento del tiempo medio de ejercicio en pacientes tratados con Ivacaftor sin aumento de parámetros ventilatorios, lo que señalaría que la mejoría podría deberse a factores extrapulmonares. Algunos estudios más pequeños evaluaron el ejercicio en pacientes tratados con la combinación Ivacaftor-Lumacaftor, señalando la mejoría significativa en el test de marcha de 6 minutos y el aumento del consumo de O22 durante test de ejercicio cardiopulmonar.

FERTILIDAD

Se han reportado cambios en la tasa de embarazo  en mujeres con mutación G551D tratadas con Ivacaftor en estudios basados en datos del registro de la Fundación Americana de FQ (34 por mil pre tratamiento versus 38.4 por mil luego de un año de terapia), aunque se plantea que dicha diferencia podría deberse a la mayor frecuencia de anticoncepción en la población previo al inicio de tratamiento. Algunos autores han reportado la regularización del ciclo menstrual en pacientes tratadas con Ivacaftor.
El impacto del tratamiento en la fertilidad masculina no es tan claro debido a la ausencia de estudios al respecto.
En cuanto su seguridad, el Ivacaftor fue clasificado como categoría B de riesgo durante el embarazo por la FDA a pesar de la evidencia limitada en seres humanos, pero teniendo en cuenta la ausencia de teratogenicidad en estudios en animales. Tanto Ivacaftor como Lumacaftor atraviesan la placenta y pueden encontrarse en sangre del cordón fetal, leche materna y plasma del recién nacido. El Tezacaftor fue clasificado como categoría N (riesgo no asignado) debido a la falta de evidencia.

EFECTOS NEUROCOGNITIVOS

El CFTR se expresa en el sistema nervioso central y periférico y varios estudios señalan la afinidad del Ivacaftor por distintos metabolitos y receptores adrenérgicos, opiáceos y transportadores de dopamina. Los resultados son ambiguos. Se ha observado una reducción del riesgo relativo de depresión en pacientes tratados con Ivacaftor, aunque también se ha reportado el aumento de inicio de depresión, ansiedad, desorden bipolar, ideación suicida e intento de suicidio luego del inicio del tratamiento, lo que podría deberse a la alteración de la farmacodinamia de las drogas psicotrópicas producida por la terapia moduladora. Estos reportes señalan la importancia del monitoreo y evaluación de la salud mental en pacientes que reciben tratamiento modulador.

RINOSINUSITIS CRONICA

Dos estudios observacionales y varios reportes de casos han demostrado una asociación beneficiosa entre la terapia con Ivacaftor y la gravedad de la enfermedad sinusal en FQ. Algunos de ellos utilizaron reportes de pacientes en cuestionarios acerca de sintomatología rinosinusal (goteo post nasal, rinorrea, descarga nasal espesa) mientras que otros utilizaron la evaluación tomográfica de la aparición de enfermedad sinusal antes y después de iniciado el tratamiento modulador, demostrando la mejoría de los síntomas y enfermedad diagnosticada mediante imágenes en pacientes tratados.
A la fecha no existen estudios que evalúen efecto de la terapia con correctores en la enfermedad rinosinusal.

INMUNIDAD

Varios estudios sugieren que el tratamiento modulador del CFTR podría mejorar los resultados clínicos al corregir la desregulación de la función inmunológica a través de la potenciación de la función antibacteriana de los leucocitos y la disminución de la inflamación crónica, incluso señalando las propiedades antiinflamatorias de los moduladores del CFTR. Por el momento se desconoce si estos efectos se deben a la acción directa de los moduladores o a la consecuencia de la mejora en la depuración mucociliar y la disminución de la infección respiratoria. Independientemente de sus efectos pulmonares, el Ivacaftor podría tener efectos antiinflamatorios mediante la alteración del perfil de ácidos grasos, disminuyendo la producción de metabolitos proinflamatorios de la cadena del ácido araquidónico y eicosanoides.

MISCELANEAS

Se ha señalado la mejoría de los niveles de hemoglobina media en sangre en grupos de pacientes tratados con Ivacaftor y combinación de Lumacaftor e Ivacaftor, en estudios basados en datos de registros, aunque se desconoce si el efecto es directo o se debe, por ejemplo, a la reducción de la inflamación.

CONCLUSIONES Y DIRECCIONES FUTURAS

Existe un creciente nivel de evidencia  que sugiere los efectos extrapulmonares de la terapia con moduladores y correctores del CFTR. Si estos resultados tempranos fueran replicados en estudios a gran escala y, preferentemente, controlados con placebo, la indicación del tratamiento modulador podría extenderse a otras complicaciones de la FQ como la diabetes, enfermedad sinusal, insuficiencia pancreática, pancreatitis y enfermedad hepática. Más aún, a la fecha no existen estudios que evalúen el efecto extra pulmonar de la terapia moduladora post trasplante, dado que la terapia suele interrumpirse luego del mismo, aunque algunas complicaciones (enfermedad sinusal, por ejemplo) persisten. Por otro lado, las terapias con potenciadores y correctores siguen expandiéndose en la investigación y desarrollo de nuevas drogas, aunque la mayor parte de la evidencia surge de la evaluación de Ivacafor, por ser la primera molécula desarrollada, lo que no habilita la extrapolación de estos resultados a otras medicaciones o incluso entre grupos de pacientes con distintos tipos de mutaciones. Finalmente, el momento de inicio de la terapia puede tener relevancia en cuanto a los efectos extrapulmonares de la misma, de modo que los pacientes mayores con enfermedad extra pulmonar bien establecida pueden resultar menos respondedores al tratamiento. Con el advenimiento de nuevas terapias y medicaciones de nueva generación, incluida la triple terapia, el espectro de pacientes que podrán ser tratados se amplía generando una oportunidad única para llevar a cabo estudios a gran escala y más rigurosos que permitan apreciar mejor los efectos pulmonares y extra pulmonares de las terapias moduladoras del CFTR.

Juan Andres Finochiaro
Pediatra Neumonólogo

The Extrapulmonary Effects of Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator Modulators in Cystic Fibrosis

INGRESE AHORA http://www.fibrosisquistica.org.ar